Tirosin kinase

Apa itu tirosin kinase?

Tirosin kinase adalah kelompok enzim tertentu yang secara fungsional ditugaskan ke protein kinase dari sudut pandang biokimia. Protein kinase mentransfer secara reversibel (kemungkinan reaksi balik) gugus fosfat ke gugus OH (gugus hidroksil) dari asam amino tirosin. Gugus fosfat dipindahkan ke gugus hidroksil tirosin dari protein lain.

Melalui fosforilasi reversibel yang dijelaskan ini, tirosin kinase dapat secara meyakinkan mempengaruhi aktivitas protein dan karena itu memainkan peran penting dalam jalur transduksi sinyal. Terutama terapeutik, seperti Dalam onkologi, fungsi tirosin kinase digunakan sebagai target obat.

Tugas dan fungsinya

Tirosin kinase pertama-tama harus dibagi lagi menjadi tirosin kinase yang terikat membran dan non-membran untuk memahami bagaimana fungsinya.
Tirosin kinase yang terikat membran dapat memiliki aktivitas protein kinase sendiri, fungsi kinase diaktifkan sebagai bagian dari kompleks reseptor pada membran sel. Jika tidak, tirosin kinase yang terikat membran dapat secara fungsional terkait dengan kompleks reseptor, tetapi tidak dapat secara langsung terlokalisasi di dalamnya. Di sini, tirosin kinase dan reseptor membuat ikatan di mana sinyal tertentu diteruskan ke kinase melalui reseptor.

Dalam kasus tirosin kinase yang terikat tanpa membran, ini ada di dalam sitoplasma atau di dalam inti sel. Contoh yang berbeda dari tirosin kinase dapat diberi nama tergantung pada desain struktural dengan fungsi terkait. Contoh tirosin kinase yang terikat membran adalah reseptor insulin, reseptor EGF, reseptor NGF, atau reseptor PDGF. Ini menunjukkan bahwa kaskade sinyal dengan bantuan tirosin kinase adalah proses vital dalam tubuh manusia.
Pelepasan insulin dari pankreas sehubungan dengan makanan diatur melalui reseptor insulin. Reseptor EGF memiliki situs pengikatan khusus untuk beberapa ligan, di antaranya EGF atau TNF-alpha layak disebutkan. Sebagai ligan protein, EGF (faktor pertumbuhan epidermal) mengambil peran luar biasa sebagai faktor pertumbuhan (proliferasi dan diferensiasi sel). TNF-alpha, di sisi lain, adalah salah satu penanda pemicu peradangan terkuat dalam tubuh manusia dan memainkan peran diagnostik penting dalam diagnosis peradangan.
PDGF, pada gilirannya, merupakan faktor pertumbuhan yang dilepaskan oleh trombosit (trombosit darah) yang menginduksi penutupan luka dan, menurut penelitian saat ini, juga berkontribusi pada perkembangan hipertensi pulmonal.
Contoh tirosin kinase yang tidak terikat membran adalah ABL1 dan Janus kinase.

Pada prinsipnya, kaskade sinyal dengan informasi tertentu selalu berjalan dengan cara stereotip yang sama dalam kasus tirosin kinase. Pertama, ligan yang cocok harus berikatan dengan reseptor, yang biasanya terletak di permukaan sel. Hubungan ini biasanya dibentuk melalui struktur protein yang kongruen dari ligan dan reseptor (prinsip kunci dan kunci) atau melalui pengikatan pada kelompok kimia tertentu dari reseptor (fosfat, kelompok sulfat, dll.). Keterkaitan mengubah struktur protein reseptor. Dalam kasus tirosin kinase khususnya, reseptor membentuk homodimer (dua subunit protein identik) atau heterodimer (dua subunit protein berbeda). Apa yang disebut dimerisasi ini dapat menyebabkan aktivasi tirosin kinase yang, seperti telah disebutkan di atas, terletak langsung di reseptor atau di sisi sitoplasma (diarahkan ke bagian dalam sel) reseptor.

Aktivasi menghubungkan gugus hidroksil residu tirosin dari reseptor dengan gugus fosfat (fosforilasi). Fosforilasi ini menciptakan situs pengenalan untuk protein terlokalisasi intraseluler yang kemudian dapat mengikatnya. Mereka melakukan ini melalui urutan tertentu (domain SH2). Setelah mengikat gugus fosfat, kaskade sinyal yang sangat kompleks dipicu dalam inti sel, yang pada gilirannya menyebabkan fosforilasi.

Perlu dicatat bahwa aktivitas protein dapat dipengaruhi di kedua arah melalui fosforilasi oleh tirosin kinase. Di satu sisi ini dapat diaktifkan, di sisi lain mereka juga dapat dinonaktifkan. Dapat dilihat bahwa ketidakseimbangan aktivitas tirosin kinase dapat menyebabkan stimulasi berlebihan dari proses terkait faktor pertumbuhan, yang pada akhirnya memungkinkan sel-sel tubuh untuk berkembang biak dan berdiferensiasi (hilangnya materi genetik seluler). Ini adalah proses klasik perkembangan tumor.
Mekanisme regulasi yang rusak dari tirosin kinase juga memainkan peran penting dalam perkembangan diabetes mellitus (reseptor insulin), arteriosklerosis, hipertensi pulmonal, beberapa bentuk leukemia (terutama CML) atau kanker paru non-sel kecil (NSCLC).

Cari tahu semua tentang topik tersebut di sini: Penyakit tumor.

Apa itu reseptor tirosin kinase?

Reseptor tirosin kinase adalah reseptor berbasis membran, yaitu reseptor yang berlabuh di membran sel. Secara struktural, ini adalah reseptor dengan kompleks transmembran. Ini berarti reseptor menarik melalui seluruh membran sel dan juga memiliki sisi ekstra- dan intraseluler.
Di sisi ekstraseluler, subunit alfa, ligan spesifik berikatan dengan reseptor, sedangkan pusat katalitik reseptor terletak di sisi intraseluler, subunit ß. Pusat katalitik mewakili area aktif enzim, tempat terjadinya reaksi spesifik.
Seperti yang telah disebutkan di atas, struktur reseptor biasanya terdiri dari dua subunit protein (dimer).

Dengan reseptor insulin misalnya dua subunit alfa mengikat insulin ligan. Setelah pengikatan ligan, gugus fosfat (disebut fosforilasi) terikat pada residu tirosin spesifik (gugus hidroksil). Ini menghasilkan aktivitas tirosin kinase reseptor.Selanjutnya, protein substrat lebih lanjut (misalnya enzim atau sitokin) di bagian dalam sel dapat diaktifkan atau dinonaktifkan melalui fosforilasi yang diperbarui, sehingga mempengaruhi proliferasi dan diferensiasi sel.

Apa itu inhibitor tirosin kinase?

Apa yang disebut inhibitor tirosin kinase (juga: inhibitor tirosin kinase) adalah obat yang relatif baru yang dapat digunakan secara khusus untuk mengobati aktivitas tirosin kinase yang rusak. Mereka ditugaskan ke obat kemoterapi dan berasal dari akhir 1990-an dan awal 2000-an. Mereka dapat diklasifikasikan ke dalam generasi yang berbeda dan digunakan untuk pengobatan penyakit ganas.

Secara fungsional, proses tertentu dapat dicegah dengan aktivitas tirosin kinase yang tidak seimbang. Pada prinsipnya, empat mekanisme aksi yang berbeda dimungkinkan di sini. Selain bersaing dengan ATP, mengikat unit fosforilasi dari reseptor, ke substrat atau secara alosterik di luar pusat aktif juga dimungkinkan. Tindakan inhibitor tirosin kinase dipicu oleh pengikatan pada reseptor EGF dan penghambatan selanjutnya dari aktivitas enzimatik tirosin kinase.

Dalam riwayat medis, penemuan bahan aktif imatinib sebagai penghambat tirosin kinase mencapai posisi yang luar biasa. Ini digunakan secara khusus pada leukemia myeloid kronis (CML), di mana ia menekan aktivitas tirosin kinase yang secara patologis diproduksi oleh fusi kromosom (kromosom Philadelphia melalui fusi kromosom 9 dan 22).
Beberapa inhibitor tirosin kinase telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir. Generasi kedua yang ada saat ini mengandung sekitar sepuluh inhibitor tirosin kinase.

Baca lebih lanjut tentang topik tersebut di sini:

• Kemoterapi yang ditargetkan dengan inhibitor tirosin kinase
• Leukemia myeloid kronis.

Untuk indikasi apa mereka digunakan?

Penghambat tirosin kinase digunakan untuk berbagai penyakit ganas. Imatinib digunakan khususnya pada leukemia myeloid kronis. Kegunaan lain yang mungkin adalah kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), kanker payudara dan kanker usus besar.

Karena mekanisme serangan yang sangat selektif dari inhibitor tirosin kinase, mereka biasanya ditoleransi dengan lebih baik daripada agen kemoterapi konvensional. Namun demikian, efek samping juga diharapkan di sini.

Cari tahu lebih lanjut tentang: Kanker paru-paru.